Nouveaux ligands de récepteurs métabotropiques du glutamate (mGluR) et autres acides aminés non usuels

Le glutamate est l’un des principaux neurotransmetteurs à effet excitateur du cerveau. Il assure près de 90 % des transmissions synaptiques et intervient dans les phénomènes de mémorisation et d’apprentissage. Il est aussi à l’origine de plusieurs pathologies du système nerveux central, principalement liées à des concentrations excessives de glutamate au niveau des synapses nerveuses qui entraînent une excitotoxicité [1,2]. Cela provoque alors un déséquilibre métabolique pouvant entraîner la mort des cellules [3]. Une trop grande proportion de glutamate dans les cellules joue un rôle important dans l’épilepsie ou dans les désordres psychiatriques. De plus, le glutamate intervient aussi dans certaines pathologies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson ou d’Alzheimer, dans les phénomènes de dépendance aux drogues [4]. Ils ont fait récemment l’objet d’études montrant leur implication dans certains types de cancers [5-7].

Les récepteurs du glutamate sont classés en deux grands groupes (d’après des études biochimiques, pharmacologiques et électrophysiologiques) : les récepteurs ionotropiques (iGluR) et les récepteurs métabotropiques (mGluR) [8,9].

De nombreuses études sur les récepteurs au glutamate ont permis la découverte d’analogues qui miment l’effet du glutamate et permettent ainsi d’empêcher ses effets excitotoxiques. Ces analogues sont alors des candidats potentiels pour de nouveaux médicaments contre les pathologies dont le glutamate est responsable [10].

L’objectif de notre programme de recherche est de synthétiser des molécules originales de petite taille (synthèses multi étapes) susceptibles d’avoir un effet sur les récepteurs au glutamate, et plus particulièrement sur les récepteurs métabotropiques du groupe III. Ceux-ci ne possèdent pas à ce jour de ligands suffisamment puissants pour être potentiellement développés en médicament, du fait de leur trop faible affinité envers leur cible. Il est donc essentiel, pour pouvoir par la suite envisager de soigner les maladies dont est responsable le surplus de glutamate, de trouver un ligand ayant une affinité de l’ordre du nanomolaire et non plus du micromolaire, comme pour les ligands actuels du groupe III [11, 12, 13].

Ces travaux nous ont aussi conduits plus généralement à la synthèse d’acides aminés non usuels (fluorés, insaturés , quaternaires, hétérocycliques).

Références bibliographiques :

[1] G. Grisham, Biochimie, Ed. De Boeck, Université Paris, 2000, 866. [2] S. Wolfarth, Amino Acids, 2000, 19, 79-80. [3] B. D. Kreschmer, W. J. Schmidt, R. M. Kostrzewa, M. Herrera-Marschitz, Amino Acids, 2002, 23, 1-7. [4] C. Holden, Sciencemag, 2003, 333, 1866-1868. [5] S.S. Shin, J.J. Martino, S. Chen, Neuropharmacology, 2008, 55, 396-402. [6] W. Rzeski, L. Turski, C. Ikonomidou, Pro. Natl. Acad.Sci., USA, 2001, 98, 6372-6377. [7] F. Nicoletti, A. Arcella, L. lacovelli, G. Battaglia, F. Giangaspero, D. Melchiorri, Trends Pharmacol. Sci. 2007, 28, 206-213.[8] A.C. Foster and J.A. Kemp, Curr. Opin. Pharmacol., 2006, 6, 7-17. [9] D. D. Schoepp, J. Pharmacol. Exp. Ther., 2001, 299, 1, 12-20. [10] F. Gasparini, V. Bruno, G. Battaglia, S. Lukic, T. Leonhardt, W. Inderbitzin, D. Laurie, B. Sommer, M. A. Varney, S. D. Hess, E. C. Johnson, R. Kuhn, S. Urwyler, D. Sauer, C. Portet, M. Schmutz, F. Nicoletti and P. J. Flor, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1999, 289, 1678-1687. [11] F. Acher, Tocris Bioscience Scientific Review Series, 2006, 1-12. [12] Chelliah Selvam, Nadia Oueslati, Isabelle A. Lemasson, Isabelle Brabet, Delphine Rigault, Tiphanie Courtiol, Sara Cesarini, Nicolas Triballeau, Hugues-Olivier Bertrand, Cyril Goudet, Jean-Philippe Pin and Francine C. Acher J. Med. Chem. 2010, 53, 2797–2813.  [13] Joanna M. Wieronska, Katarzyna Stachowicz, Agnieszka Pa1ucha-Poniewiera, Francine Acher, Piotr Branski, Andrzej Pilc Neuropharmacology 2010, 59, 627-634.

Collaborations :

Pr Valérie ROLLAND-Pr Michel VIGNES (IBMM – UMR CNRS 5247-UM1-UM2, Montpellier)

Dr Nicolas Vanthuyne, Marion Jean, Jean-Valère Naubron (Aix-Marseille Universités, Spectropole, ISm2 CNRS UMR 7313, Marseille)

Dr Gianna REGINATO (ICCOM CNR, Florence, Italie)

Dr Francine ACHER (CNRS UMR 8601, Université Paris-Descartes)

Dr Jean-Philippe PIN (IGF, CNRS UMR 5203, UM1-UM2, Montpellier)

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