Inhibiteurs d’enzymes impliquées dans le métabolisme lipidique à activité antiproliférative

Le cancer de la prostate est un des cancers les plus fréquents chez l’homme, et la deuxième cause de mortalité par cancer. Même si, au cours de ces dernières années, le taux de mortalité lié à ce cancer a régressé de façon significative, celui-ci reste trop élevé. De considérables efforts ont été réalisés pour développer des nouvelles thérapies cibles, notamment contre des récepteurs des facteurs de croissance ou antiangiogeniques. Par contre, les études de l’influence du métabolisme des cellules cancéreuses sur la progression tumorale sont rares. Pourtant, la relation entre métabolisme et prolifération cellulaire a été décrite depuis très longtemps. Une première observation qui date des années 1930, faite par Otto Warburg, montre que les cellules cancéreuses, à fort taux prolifératif, ont un besoin accru en glucose et ont le métabolisme perturbé. Une autre caractéristique métabolique des cellules cancéreuses est l’augmentation de la synthèse « de novo» des acides gras (lipogenèse de novo). La plupart des tissus normaux utilisent les acides gras circulants pour la synthèse des membranes ou comme source d’énergie. Par contre, les cellules cancéreuses utilisent les acides gras synthétisés de novo à partir des hydrates de carbone. La conséquence de cette utilisation particulière des acides gras est mise en évidence par la composition différentielle des membranes cellulaires, et des lipides de signalisation dans les cellules cancéreuses. Ce renforcement de la lipogenèse est démontré par l’élévation observé dans les cancers de l’activité des enzymes lipogéniques (FAS, SCD-1,…).

Des études basées sur l’utilisation d’inhibiteurs chimiques de la Fatty Acid Synthase (FAS), enzyme clé de la lipogenèse, ont montré qu’une inhibition de son activité conduit à une diminution de la prolifération et une augmentation de l’apoptose des cellules cancéreuses.[1-5]

Par ailleurs, il a été montré que l’inhibition pharmacologique de la stéaroyl coenzyme A désaturase (SCD-1, enzyme qui catalyse la conversion des acides gras saturés en acides gras mono-insaturés) conduit à une diminution de la prolifération cellulaire tumorale prostatique humaine.[6,7]

Des compétences de chimie organique de synthèse et de chimie bioorganique sont présentes au sein de notre Laboratoire (LCBO-UNîmes) et nous permettent d’envisager diverses modifications afin de concevoir et de préparer de nouvelles molécules originales potentiellement inhibitrices d’enzymes lipidiques.

Références bibliographiques :

 [1] O.Warburg. Ueber den stoffwechsel der tumoren. London : Constable, 1930. [2] O. Warburg,  Science 1956, 123, 309–314.  [3] G. Medes, A. Thomas, S. Weinhouse, Cancer Res. 1953, 13 27-29. [4] F.P. Kuhajda, K. Jenner, F.D. Wood, R.A. Hennigar, L.B. Jacobs, J.D. Dick, G.R. Pasternack, PNAS 1994, 91, 6379-6383. [5] F. P. Kuhajda.  Nutrition, 2000,  16: 202–208. [6] Z. Benfodda, V. Fritz, G. Rodier, C. Henriquet, F. Iborra, C. Avances, Y. Allory, A. Delataille, S. Culine, H. Blancou, J-P. Cristol, F. Michel, C. Sardet, L. Fajas. Mol Cancer Ther. 2010, 9(6) 1740-1754. [7] N. Scaglia, RA. Igal, Int J Oncol. 2008, 33, 839–850.

Collaborations :

Pr Lluis FAJAS (Department of Physiology, Université de Lausanne, Suisse)

Dr Jean-François GUICHOU (CBS- CNRS UMR 5048 – UM 1 – INSERM U 554, Montpellier)

Dr Jean-Sébastien ANNICOTE (CNRS UMR 8199, Lille)

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